Các nhà nghiên cứu tại Trung tâm Ung thư MD Anderson của Đại học Texas-Hoa Kỳ đã phát hiện ra sự kết hợp liệu pháp miễn dịch mới, nhắm mục tiêu các điểm kiểm soát trong cả tế bào T và tế bào ức chế tủy, giúp tái lập trình thành công môi trường vi mô miễn dịch khối u (TIME) và cải thiện đáng kể phản ứng chống khối u trong mô hình tiền lâm sàng của ung thư tuyến tụy.
Trong nghiên cứu này, các nhà khoa học đã đo miễn dịch toàn diện ở chuột và ung thư tuyến tụy ở người để xác định một cách có hệ thống cơ chế kháng liệu pháp miễn dịch và hướng tới mục tiêu điều trị tiềm năng. Họ phát hiện thấy việc vô hiệu hóa một số cơ chế ức chế miễn dịch riêng biệt của TIME đã cải thiện đáng kể tỷ lệ sống sót trong nhiều mô hình phòng thí nghiệm, đưa ra sự lựa chọn điều trị tiềm năng cho căn bệnh ung thư tuyến tụy.
Giáo sư Ronald DePinho cho biết: “Sự kết hợp ba liệu pháp miễn dịch lần này đã dẫn đến phản ứng chữa bệnh chưa từng có trong các mô hình của chúng tôi. Quan điểm phổ biến là ung thư tuyến tụy không thể điều trị bằng liệu pháp miễn dịch, nhưng nghiên cứu tiền lâm sàng này cho thấy nó có thể bị tổn thương khi điều trị bằng liệu pháp kết hợp phù hợp. Hơn nữa, sự hiện diện của các mục tiêu này trong những mẫu bệnh phẩm ung thư tuyến tụy ở người có thể mang lại hi vọng với sự kết hợp điều trị như vậy sẽ giúp đỡ được phần nào đó cho bệnh nhân”.
Ung thư tuyến tụy là một trong những nguyên nhân hàng đầu gây tử vong ở Hoa Kỳ, một phần là do 80% trường hợp được chẩn đoán ở giai đoạn muộn. Ung thư tuyến tụy cũng được coi là "không sinh miễn dịch", có nghĩa là nó không phản ứng với các chất ức chế điểm kiểm soát miễn dịch chống PD-1 và chống CTLA-4 thường được sử dụng. Điều này một phần là do điều kiện ức chế miễn dịch trong TIME, nhưng cơ chế đằng sau sự kháng thuốc này vẫn chưa được hiểu rõ.
Các nhà nghiên cứu đã đo miễn dịch đa chiều và giải trình tự RNA đơn bào để nghiên cứu xem TIME bị ảnh hưởng như thế nào bởi nhiều liệu pháp miễn dịch. Họ đã xác định được các protein điểm kiểm tra miễn dịch cụ thể, 41BB và LAG, được biểu hiện cao trong các tế bào T cạn kiệt.
Khi thử nghiệm những kháng thể nhắm vào những điểm kiểm tra này, nhóm nghiên cứu đã quan sát thấy rằng mô hình được điều trị bằng chất chủ vận 41BB và chất đối kháng LAG3 kết hợp có sự tiến triển của khối u chậm hơn, các chỉ số miễn dịch chống khối u cao hơn và tỷ lệ sống sót được cải thiện đáng kể so với điều trị bằng kháng thể đơn thuần hoặc bằng các chất ức chế điểm kiểm soát khác. Đáng chú ý, nhiều nghiên cứu tiền lâm sàng này phản ánh trung thực dữ liệu của con người về việc thiếu hiệu quả của liệu pháp chống PD1 hoặc chống CTLA-4.
Các tác giả cũng xác nhận hai mục tiêu điều trị này có trong các mẫu ung thư tuyến tụy ở người, với 81% và 93% bệnh nhân được phân tích có tế bào T biểu hiện 41BB và LAG3 tương ứng.
Vì sự kết hợp liệu pháp kép này không loại bỏ hoàn toàn các khối u đã hình thành nên nhóm nghiên cứu đã lập trình lại TIME để những khối u nhạy cảm hơn với liệu pháp miễn dịch. Lúc ban đầu, TIME chứa rất nhiều tế bào ức chế dòng tủy (MDSCs) biểu hiện CXCR2, một loại protein liên quan đến việc thu hút các tế bào ức chế miễn dịch. Chỉ riêng việc ức chế CXCR2 đã làm giảm sự di chuyển của các tế bào ức chế dòng tủy và ngăn chặn sự phát triển của khối u, nhưng nó không thể chữa khỏi bệnh. Điều này khiến các nhà điều tra xem xét và kết hợp nhắm mục tiêu 41BB, LAG3 và CXCR2.
Chính sự kết hợp bộ ba này đã dẫn đến sự thoái lui hoàn toàn của khối u và cải thiện tỷ lệ sống sót chung trong 90% các mô hình tiền lâm sàng. Trong một mô hình phòng thí nghiệm nghiêm ngặt hơn, phát triển nhiều khối u phát sinh tự phát với khả năng kháng trị cao hơn, sự kết hợp đã mang lại kết quả những khối u đã hoàn toàn thoái lui trong hơn 20% trường hợp.
Giáo sư Ronald DePinho cho biết: “Đây là những kết quả đáng khích lệ, đặc biệt là khi xem xét việc thiếu các lựa chọn liệu pháp miễn dịch hiệu quả đối với bệnh ung thư tuyến tụy”. Các tác nhân trị liệu miễn dịch cụ thể này hiện đang được thử nghiệm lâm sàng dưới dạng đơn trị liệu, cho thấy các cơ hội tiềm năng để nhanh chóng chuyển sự kết hợp bộ ba này thành nghiên cứu lâm sàng.
Đ.T.V (NASATI), theo https://medicalxpress.com/news/2022-12-triple-immunotherapy-combination-treatment-pancreatic.html, 30/12/2022
